Mezotelyomalı hastaların Tümör Genomlarında keşfedilen kompleks genomik anomalilerin Yeni Nesil Seka
PDF
Yazdır
E-posta

TÜBİTAK 1002 Projesi:

"Mezotelyomalı hastaların Tümör Genomlarında Tüm Genom SNP array yöntemi kullanılarak keşfedilen kompleks genomik anomalilerin Yeni Nesil Sekanslama Metodu ile doğrulanması ve nükleotid düzeyinde karakterize edilmesi."

Hasan Veysi Güneş
Muzaffer Metintaş
Tunç Tuncel

Proje Özeti

Mezotelyoma, akciğer, kalp ve karın organlarını çevreleyen sırasıyla plevra, perikard ve periton adı verilen zarlardan orijin alan malign bir kanser çeşididir. Çoğu kez asbest maruziyetine bağlı olarak ortaya çıkan bu tümör, en fazla plevrada (akciğer zarı) görülür. Asbest temaslı bireylerde yakalanma riski ciddi bir biçimde artmaktadır. Asbest maruziyetinin hücre için birçok patolojik etkileri olduğu bilinmesine rağmen bir karsinojen olarak insan genomuna etkisi ve neden olduğu kromozomal bozuklar hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Ayrıca mezotelyomanın belirli popülasyonlardaki aile bireylerinde gözlenme sıklığının artması akıllara hastalığa karşı genetik yatkınlık faktörü olup olmadığına dair bir düşünce getirmektedir.

Türkiye, asbestin hem endüstriyel hem de evsel kullanımına bağlı olarak dünya üzerinde Mezotelyomanın en sık gözlendiği ülkelerden birisidir. Şuana kadar asbest maruziyeti olsun/olmasın mezotelyomaya yakalanmış Türk hastalarda, hastalık patogenezini aydınlatmaya dair genetik çalışma yapılmamış olup, bu konuda ülkemize ait somut herhangi bir gen mutasyonu verisi de bulunmamaktadır. 2013 yılında ESOGÜ BAP tarafından kabul edilen ve aynı yıl başladığımız projemiz ile konu hakkında ilk verilere ulaşmış bulunmaktayız. Projemiz kapsamında asbeste maruz kalmış/kalmamış hem ailesel hem de sporadik mezotelyoma vakalarının tümör genomları hastalığa özgü genomik anomalilerin bulunması amacıyla SNP array yöntemi ile taranmaktadır. Ön bulgularımızda mezotelyoma için literatürde daha önce rapor edilmemiş ve hücrenin kanserleşmesine neden olabilecek kritik gen ve gen gruplarını kapsayan, büyüklükleri 10 kb (kilo baz) ve 200000 kb arasında değişen anomaliler saptanmıştır. Bulgularımız arasında özellikle mezotelyoma için daha önce uluslararası literatürde henüz rapor edilmemiş her hastada farklı kombinasyonlar şeklinde kromozomları etkileyen de novo kopya sayısı değişimleri (Copy Number Variations) ve heterozigosite kayıplarının yanında, özellikle 1,2,3,5,7,8,9,10,11,12,15,17 gibi kromozom gruplarında rastladığımız, kromozomun yapısını değiştiren kompleks yeniden düzenlenmelere neden olan aday chromothripsis yapıları gözlenmiştir. Chromothripsis, yeni nesil genom sekanslama yöntemleriyle ilk defa 2011 yılında bulunmuş olup, özellikle kanserdeki hem intrakromozomal hem de interkromozomal yeniden düzenlenmelerin oluşmasına neden olan yeni bir mekanizma olduğu öne sürülmüştür. SNP array çalışmamızdan elde edilen verilerde, bahsedilen aday chromothripsis bölgelerini ve yukarıda örneği verilen genomik anomalileri mezotelyoma için saptamış bulunmaktayız. SNP array verilerimizin hem doğrulanması hem de bulduğumuz genomik yeniden düzenlenmelerin nükleotid düzeyinde karakterize edilmesine ihtiyaç vardır. SNP array yöntemi, chromothripsis patternini saptayabilmektedir fakat kopan parçaların genomda hangi bölgelere ne şekilde entegre olduğu veya amplifiye olan bölgenin ne çeşit bir duplikasyon çeşidini taşıdığı gibi sorularımızı yanıtlayamamaktadır.  Teklif ettiğimiz araştırma önerisi ile daha önce saptadığımız genomik yeniden düzenlenme bölgelerinin nükleotid düzeyinde karakterize edilmesiyle, hem mezotelyoma için bulunmuş yeni genomik anomalilerin yapıları ve genomdaki orjinleri saptanmış olacak hem de mekanizması tam olarak aydınlatılamamış chromothripsis hakkında önemli ipuçları elde edilecektir.  Bu amaç kapsamında, ESOGU BAP projesi çerçevesinde SNP array yöntemiyle çalışmakta olduğumuz 54 hasta içinden seçilmiş,  mezotelyoma için ilk defa saptanan aday chromothripsis gibi yeni kompleks anomali tiplerini en belirgin şekilde içeren 3 hastamızın tümör DNA’sı örneğinde, tüm genom yeni nesil sekanslama yapılması planlanmaktadır.  Çalışmamız sayesinde detaylı olarak karakterize edilecek bu anomalilerin belirlenmesiyle mezotelyomanın moleküler patogenezi aydınlatılmaya çalışılacaktır.